The emerging role of nutrition in Parkinson's disease
이 기사의 원본은 http://www.frontiersin.org/journal/10.3389/fnagi.2014.00036/abstract 에서 온라인으로 볼 수 있습니다.
파킨슨병은
보통 노년기에 발병하는 퇴행성 신경 질환으로 중뇌 흑질(SNPC)에서 도파민성 뉴런의 손실을 특징으로 하고 있다. 파킨슨병(PD)의 경우 대부분 발병 원인이 알려져 있지 않기 때문에 특발성 질환으로 분류된다. 미토콘드리아 기능 장애, 염증, 상염색체-리소말 자가포식 시스템의 폐기(Beal, 2003), 소포체 스트레스(Ru et al., 2002)를 매개하는 유전적 민감성과 환경적 요인(Warner and Shapira, 2003)이 질병의 진행에 관여한다.
최근 들어 점점 더 많은 증거들이 영양이 PD에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 암시하고 있다. 최근 역학 및 생화학 연구는 특정 식품군에서 PD에서 신경 보호를 유도할 수 있는 유망한 성분을 확인했다(Searles N닐슨 외, 2013; Shaltiel-Karyo 외, 2013). 그러나 다른 식품군을 포함하거나 배제하면 신경 퇴행을 유발하거나 신경의 퇴행을 악화시킬 수 있는 것으로 확인되고 있다. 이번 리뷰에서는 PD를 촉진하거나 느리게 하는 데 있어 영양이 담당하는 역할에 초점을 맞춘다.
요약
현재, 어떤 영양소는 PD에 대한 개인의 위험을 증가시킬 수 있는 반면, 다른 영양소는 신경보호성이 있다는 것을 나타내는 예비 증거가 풍부하다(그림 1, 보충표 1, 2). 영양소가 미토콘드리아 에너지 기능에 영향을 미치고 산화적 인산화의 자유 라디칼 부산물을 개선시키는 중요한 항산화 기능을 제공하기 때문에 이러한 결과는 예상하지 못한 것이 아니다. 나쁜 식단은 산화스트레스를 증가시켜 항산화 방어 시스템을 방해할 수 있다. 이와는 대조적으로, 수많은 야채와 과일(특히 니코틴을 함유한 것)과 적당한 양의 오메가-3 지방산, 차, 카페인, 와인을 포함한 다양한 식품이 풍부한 균형 잡힌 식단은 신경 치료제를 제공할 수 있다.
그림 1
PD에서 이러한 영양소의 효능이 유망함에도 불구하고, 이러한 문제를 해결하기 위해 설계된 제한된 대규모 사전 전향적 무작위 대조 연구의 결과로서 확실한 증거에 기반 답변이 부족하다. 실제로, 식이 요인과 PD를 평가하는 일부 역학 연구에는 몇 가지 제한이 있으며, 이는 추가적인 주의를 기울일 가치가 있다. 예를 들어, 식사 패턴이 시간이 지남에 따라 변하지 않는다는 가정은 주요한 한계다. 성장 중 식단에 대한 정보는 매우 도움이 될 것이고 결과를 약화시키거나 강화시킬 수 있다. 또한 PD 환자는 변비, 연하곤란, 우울증, 후각 저하와 같은 비운동성 증상을 초기 단계에서 경험할 수 있으므로 PD에서 관찰한 영양상태 손상의 원인이 될 수 있다(Ponsen et al., 2004; Barichella et al., 2009). 이러한 요인들은 인지되지 않은 상태로 남아 있을 수 있으며 따라서 적절히 보고되지 않을 수 있다. 이러한 중요 요인을 임상 실험 및 역학 연구에 포함시키면 PD에서 영양소의 역할을 평가하는 연구의 신뢰성이 크게 향상될 것이다.
서론
파킨슨병은 보통 노년기에 발병하는 퇴행성 신경 질환으로 중뇌 흑질(SNPC)에서 도파민성 뉴런의 손실을 특징으로 하고 있다. 파킨슨병(PD)의 경우 대부분 발병 원인이 알려져 있지 않기 때문에 특발성 질환으로 분류된다. 미토콘드리아 기능 장애, 염증, 상염색체-리소말 자가포식 시스템의 폐기(Beal, 2003), 소포체 스트레스(Ru et al., 2002)를 매개하는 유전적 민감성과 환경적 요인(Warner and Shapira, 2003)이 질병의 진행에 관여한다.
최근 들어 점점 더 많은 증거들이 영양이 PD에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 암시하고 있다. 최근 역학 및 생화학 연구는 특정 식품군에서 PD에서 신경 보호를 유도할 수 있는 유망한 성분을 확인했다(Searles N닐슨 외, 2013; Shaltiel-Karyo 외, 2013). 그러나 다른 식품군을 포함하거나 배제하면 신경 퇴행을 유발하거나 신경의 퇴행을 악화시킬 수 있는 것으로 확인되고 있다. 이번 리뷰에서는 PD를 촉진하거나 느리게 하는 데 있어 영양이 담당하는 역할에 초점을 맞춘다.
PD의 위험 증가 또는 진행과 관련될 수 있는 영양소
유제품
우유 및 유제품의 섭취는 칼슘 섭취와 무관하게 PD의 위험을 증가시킬 수 있다 (Helenbrand et al., 1996b; Chen et al., 2002; Park et al., 2005; Kyrozis et al., 2013). 이러한 유제품의 위험성은 특히 남성(Chen et al., 2007a)에게 더 크다고 보고되고 있지만, 다른 한편에서는 우유 섭취와 PD 위험 사이의 연관성은 한 연구에서 여성에게서도 관찰되었다(Saksjarvi et al., 2013). 예비 조사에 따르면 많은 양의 유제품을 섭취하는 사람은 혈청 요산 수치가 낮은 경우가 많으며(최 등, 2005a). 혈청 요산염과 요산은 PD 및 질병 지속시간의 위험과 반비례 관계가 있다(Weisskopf et al., 2007; Schlesinger and Schlesinger, 2008; Andredou et al., 2009; Shen et al., 2013). (즉 혈청 요산이 낮으면 PD 위험이 높다) 혈청 요산염의 신경보호 효과는 여성에게서 관찰되지 않았기 때문에 남성(가오 외, 2008; 션 외, 2013)으로 제한될 수 있다(오레일리 외, 2010)고 보고 있다. 또한 유제품에 살충제 및 폴리염화비페닐을 포함한 도파민성 신경독소가 존재할 경우 PD의 위험이 증가할 수 있다(Chen et al., 2002). 이와 관련하여 사후에 실시한 연구에서는 비신경학적 대조군과 비교하여 PD 환자의 뇌에서 유기농 농약인 Dieldrin(디엘드린), organochlorine(유기염소 살충제), 폴리염화비페닐을 포함한 유기염소의 수치가 더 높게 나타났다(Fleming et al., 1994; Corrigan et al., 1998). 그러나 도파민성 신경독소의 존재만이 유제품과 PD의 관계를 책임지는 요소는 아닐 수 있다. 실제로, 치즈나 요구르트가 아닌 우유 소비와 PD 위험은 강한 연관성이 보고되었다(Kyrozis et al., 2013). 따라서 우유에 함유된 다른 성분이 PD와 관련하여 해로울 수 있으며 이를 확인하기 위해 추가 연구가 필요하다.
그러나 다른 연구에서는 상반된 결과가 나왔으므로 유제품과 PD 간의 연관성은 주의 깊게 해석해야 한다(Miyake 등, 2011c).
PD의 위험 감소 또는 진행을 늦추는 것과 관련될 수 있는 영양소
파이토 케미컬스
과일과 채소에 존재하는 식물화학물질의 섭취와 관련된 건강상의 이점은 노화와 관련된 기능저하로 이어지고 PD의 진행을 늦출 수 있다(Liu, 2003). 역학 연구 결과, 과일, 야채, 생선의 높은 섭취가 PD 위험과 반비례한 것으로 나타났다(Gao et al., 2007; Okubo et al., 2012). 지중해식 식단의 특징인 식생활 패턴이 PD의 잠재적인 신경보호 대안으로 떠오르고 있다(Alcalay et al., 2012).
대부분의 과일과 채소는 비타민 A, B(리보플라빈), C, E를 포함한 항산화 물질의 풍부한 공급원으로 일부 PD 환자에게는 낮은 수준으로 존재한다. 수많은 연구에서 사후에 PD 환자의 SN에서 과산화수소효소(Abani et al., 1975), 글루타티온-과산화효소 활동(Kish et al., 1985), 글루타티온(Reder et al., 1989)이 감소했다고 보고되었다. 항산화 메커니즘과 화학 작용에서 대사 기능 상실을 시사하는 것은 지질 과산화 및 파킨슨병 특성을 초래할 수 있다.cs (Uttara et al., 2009).
일부 과일과 채소의 항산화 능력은 수많은 연구에서 입증되지만, 최근 한 조사에서는 석류의 항산화 성질에 대한 주의를 환기시켰다. 석류 주스는 이전에 보고된 알츠하이머병(Hartman et al., 2006)에서 관찰된 신경보호 효과와는 달리, PD의 로테논 모델에서는 산화 스트레스와 신경퇴행 발생을 악화시켰다(Tapias et al., 2013). 그러나 저자들은 로테논 모델의 산화 스트레스가 실질적으로 압도적일 수 있고 프로메그란산염은 산화촉진제로 작용할 수 있다고 제안한다.
역학 연구에 따르면 카로티노이드와 β-카로틴을 함유한 식품을 많이 섭취한 사람의 경우 PD 위험의 감소를 발견했다(Miyake et al., 2011a). 카로티노이드는 항산화 특성을 가지고 있으며 항산화 작용과 자유 라디칼 포착(free radical entrapment )을 통해 지질을 보호함으로써 환원제 역할을 한다(Paiva and Russell, 1999). 생쥐에게서 β-카로틴을 사용한 전처리는 MPTP 유발 신경독성(Perry et al., 1985; Yong et al., 1986)에 대하여 부분적으로 보호되지만 사람과 같은 영장류에서는 그렇지 않다(Perry et al., 1987). 또 다른 카로티노이드 화합물인 리코펜은 PD의 로테논 유발 설치류 모델에서 산화 스트레스와 인지 저하를 감소시킨다(Kaur 등, 2011). 그러나 대부분의 동물들이 유사한 방식으로 카로티노이드의 흡수하거나 대사작용을 하는 것은 아니기 때문에 카로티노이드의 효과에 대한 동물실험 모델의 결론을 인간에 대하여 그대로 적용할 때는 주의해야 한다. (Paiva와 Russell, 1999).
리보플라빈은 코엔자임 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드와 플라빈 모노뉴클레오타이드의 필수 구성 성분이다. 플라빈 코엔자임은 주요 에너지원이며 탄수화물, 지방 및 단백질 신진대사에 중요한 산화-감소 반응에 참여한다(Massey, 2000). 리보플라빈이 글루타치온 고갈, 누적 미토콘드리아 DNA 돌연변이, 교란된 미토콘드리아 단백질 복합체, 비정상적인 철분대사 등에 관여할 수 있다는 주장이 제기되었다(Coimbra and Junqueira, 2003). 이러한 특성에도 불구하고 일부 연구에서는 리보플라빈이 PD의 위험과 관련이 없다는 사실이 밝혀진 반면, (Abbott 등, 2003; 무라카미 등, 2010b). 다른 연구에서는 6개월간 식단에서 붉은 고기를 제거하고 리보플라빈을 매일 보충해준 결과 PD 환자들의 운동 능력의 향상이 관찰되었다 (Coimbra와 Junqueira, 2003). 그러나 위약 대조군의 누락과 조사자의 맹목성을 포함한 본 연구의 몇 가지 제한은 다른 연구원들이 이러한 발견에 의문을 제기하게 한다 (Ferraz 등, 2004). 또 다른 중요한 고려사항은 낮은 단백질 섭취가 레보도파 흡수에 영향을 미칠 수 있다는 것이다 (단백질 섭취가 적을수록 레보도파 흡수가 더 잘된다) (Pare et al., 1992; Crevoisier et al., 2003). 따라서, 운동 기술에서 명백한 이점은 리보플라빈 보충제와는 반대로 레보도파의 더 나은 흡수에서 비롯되었을 수 있다(Ferraz et al., 2004). 또한 엽산, 비타민 B6 및 B12를 포함한 기타 관련 B 비타민 섭취는 PD의 위험과 관련이 없다(Chen et al., 2004). 그러나 비타민 B6의 낮은 섭취는 PD의 위험 증가와 관련이 있다(무라카미 외, 2010b). 장기간에 걸쳐 수행된 대규모 위약 대조 맹검 연구는 리보플라빈 또는 기타 관련 비타민 B가 PD 환자에게 유용한 보충제인지 결정하는 데 도움이 될 것이다.
최근 토마토, 감자, 고추 등을 포함한 식용 가지과의 니코틴 함유 야채를 섭취한 식이요법은 담배 또는 담배를 피운(smoked cigarettes or tobacco) 적이 없는 남녀의 PD 위험 감소와 관련이 있었다(Searles Nielsen et al., 2013). 관찰된 신경보호 효과가 니코틴 함량 때문인지 아니면 이 야채 그룹의 다른 성분 때문인지에 대해서는 아직 확실하게 증명되지 않았다. 콜리플라워, 양배추, 브로콜리 등 십자화과 채소는 신경보호 능력이 있는 항산화 성분이 풍부한 또 다른 채소군이다. 예컨데 설포라판과 에루신은 항산화 성질을 가진 십자화과 야채에서 발견되는 강력한 자연발생 이소티오시아네이트다. 설포라판 치료는 PD의 6-OHDA 생쥐 실험 모델에서 운동 결손을 개선하고 도파민성 뉴런을 보호하였다(Morroni et al., 2013). 마찬가지로 에루신은 시험관 내 모델에서 6-OHDA에 의해 유도된 산화적 손상을 방지함으로써 신경 보호 효과를 제공하였다(Tarozi et al., 2012). 따라서 설포라판과 에루신은 모두 만성 신경퇴행성 질환에서 유력한 신경보호제로 보인다(Tarozi et al., 2013). 이 연구 결과를 종합하면, 이러한 발견은 신경보호 잠재력이 있는 것으로 포함된 일부 채소, 과일 및 구성요소들의 효과를 강조하고 있다.
오메가-3 (DHA)
오메가3 다중불포화지방산(PUFA)은 여러 신경퇴행성 질환에 대해 신경보호 역할을 하는 것으로 보인다. (Bousquet et al., 2011a) PD 환자를 대상으로 오메가-3가 신경보호 효과가 있는지 여부를 다루는 연구는 없었지만, 오메가-3 PUFA를 보충하면 PD 환자의 우울증을 감소시킨다는 연구 결과가 나왔다(Da Silva et al., 2008). 최근의 연구는 특히 오메가-3 지방산 도코사헥사에노산(DHA)에 초점을 맞추고 있다. DHA는 뇌 성장과 발육에 필수적인 요소(Horrocks and Yeo, 1999년)이며, 사이클로옥시게나제-2 억제 능력으로 인해 항염증 가능성이 있다(Massaro et al., 2006). DHA는 세포독성, 질소산화물(NO) 생산 억제, 칼슘(Ca2+) 유입으로부터 뉴런을 보호한다. 또한 DHA는 항산화 효소인 글루타티온 퍼옥시다제(과산화효소)와 글루타티온 환원효소의 활성을 증가시킨다(Wang et al., 2003). 또한 DHA 보충제는 도파민성 세포에서 세포사멸을 감소시켰고(Ozsoy et al., 2011), MPTP 치료 후 생쥐의 뇌에서 오메가-6-PUFA를 대체했다(Bousquet et al., 2008). DHA의 단기 투여는 인간과 같은 영장류의 파킨슨병에서 레보도파 투여에 따른 부작용인 레보도파 유발 이상운동증을 최대 40% 감소시키는 효과가 있었다(Samadi 등, 2006). 우리딘과 DHA를 장기간 투여한 결과 시냅스막(Wurtman et al., 2006)과, 설치류(쥐, 다람쥐 같은 동물류)의 Dendritic spine(Sakato et al., 2007)에서 신경 인산염(neural phosphatides)의 양이 증가했다. 또한 6-OHDA 설치류에서 파킨슨병 행동의 감소와 도파민(DA) 수치 상승이 이러한 보충제를 사용한 치료 후 관찰되었다(Cansev et al., 2008).
질병 진행 속도를 늦추는 데 유익한지를 평가하기 위해 PD 환자의 DHA 섭취에 대한 추가 연구가 필요하다.
* Dendritic spine은 신경세포의 수상돌기 (dendrite)에 존재하는 흥분성 신호입력 (excitatory input)을 받아들이는 아주 작은 돌출부를 말한다.
DHA의 보호 효과는 뉴로프로텍틴(신경보호제) D1(NPD1)으로 알려진 대사 유도체에 의해 매개된다(Bazan, 2009; Serhan and Petasis, 2011). NPD1은 산화 스트레스, 염증, 세포골격의 파괴, the disruption of the cytoskeleton(세포가 스스로를 공격하는 것) 세포 신호 경로의 활성화로부터 뉴런을 보호한다. DHA는 산화 단백질, 지질 과산화물 및 활성 산소종(ROS) (Hashimoto 등, 2005)의 축적을 감소시키는 글루타티온 환원효소 활동을 증가시킴으로써 뇌를 보호할 수 있다(Calon 등, 2004; Wu 등, 2004), DHA는 또한 카스파제 활성화 신호 전달 경로를 비활성화하고(Calon et al., 2005), 타우의 과인산화를 억제하고(Green et al., 2007), PI3K/Akt 캐스케이드를 조절한다(Akbar와 Kim, 2002). DHA의 다른 잠재적 작용 메커니즘에는 염증, 전사(DNA에 적혀 있는 유전정보를 mRNA로 옮기는 과정) 및 세포막 특성의 조절이 포함된다(De Urquiza et al., 2000; Salem et al., 2000; Jump, 2002).
* 카스파제는 세포의 아포토시스 구조의 중요한 요소로 작용하는 단백질 분해 효소이며, 세포의 분해에 이르는 연속적인 효소 반응에 관여하고 있다. 카스파제의 활성이 높아지면 아포토시스가 발생한다.
* 아포토시스란 유전자에 의한 세포의 죽음을 가리킨다. 즉 세포가 특정 자극에 의해 유전자가 제어하는 자살 장치를 발동시킴으로써 일어나는 세포의 죽음을 말한다.
DHA의 전구체인 에이코사펜타엔산(EPA)은 PD의 실험 모델에서 신경보호성이 있다고 알려졌다. (Song et al., 2009; Meng et al., 2010; Taepavarapruk과 Song, 2010; Luchtman et al., 2012). PD의 시험관 내 모델에서 EPA는 MPP에+ 의해 유도된 세포 생존력 감소를 약화시키고 (즉 세포의 생존력을 증가시키고) 친염증 시토카인을 억제했다(Luchtman et al. EPA가 풍부한 식단은 마우스의 MPTP에 의해 유도된 저포키인증을 감소시키고 절차적 기억력 결손을 개선시켰다(Luchtman 등, 2013).
DHA와 EPA는 동물 모델에서 신경 치료제를 제공하기 때문에, 그것들이 PD 환자에게 유익한지를 결정하기 위한 더 많은 연구가 보장된다. 이는 PD가 위험에 처할 수 있는 많은 수의 개인들을 따라가면 될 수 있으며, 일부는 임의로 보충물을 받고 다른 일부는 위약을 받는다. 참여자들이 PD를 개발하는지 여부를 결정하기 위해 몇 년에 걸쳐 추적될 수 있다. 또는 PD의 다양한 단계에서 환자의 대규모 중재 연구 시험 보충제를 통해 운동 및/또는 인지 증상이 감소되는지 여부를 밝힐 수 있다.
콩 Soy (제니스타인)
1차 대두 이소플라본 제니스타인은 6-hydroxydopamine (6-OHDA) 주사 이후 난소가 절제된 쥐에서 신경보호성으로 보이는 단백질 공급원이므로 폐경 후 여성의 PD 예방에 유용할 수 있음을 시사한다(규후, 2008). PD에서 제니스테인 치료는 미세아교세포(미세글리아) 활성화 억제를 통해 지질다당류(LPS, LopolySaccharide) 유발 손상으로부터 도파민성 뉴런을 보호하는 결과를 낳았다(왕 외, 2005). 제니스타인 전처리는 파킨슨 쥐(Sarkaki et al., 2009)의 공간 학습과 기억력을 향상시켰고, MPTP 처리 동물의 중간 뇌에서 티로신 수산화효소(TH), 도파민 수송체(DAT), Bcl-2mRNA 발현을 회복시켰다(Liu et al., 2008). 그리고 제니스테인 투여 후 선조체에서 DA(도파민) 및 그 대사물인 디히드록시페닐아세트산(dihydroxyphenylacetic acid), 호모바닐산(homovanillic acid )의 회복된 수준도 관찰되었다. 또한, 제니스테인은 회전 동작을 감쇠시키고 SNpc 뉴런을 보호했으며(Baluchnejadmojarad et al., 2009), 6-OHDA 독성으로부터 운동 기능을 보호했다(Yuhou, 2008). 제니스테인의 신경보호 작용은 미토콘드리아 의존성 세포사멸 경로를 조절하고 ROS 유도 NF-b 활성화를 억제할 수 있다(Qian et al., 2012). 이러한 연구들은 제니스테인의 신경보호 효능을 임상시험에서 시험해 볼 가치가 있을 수 있음을 시사한다.
카페인
카페인은 가장 널리 소비되는 물질 중 하나이다. 카페인 음료의 건강 증진 혜택은 수많은 역학 연구에서 뒷받침된다(Prakash and Tanna, 2011; Tankana et al., 2011). PD와 커피, 그리고 커피가 아닌 소스의 카페인 사이의 역 연관성이 보고되었다(Helenbrand 등, 1997; Fall 등, 1999; Aschrio 등, 2001). 일반적으로 동물 연구에서도 카페인이 신경보호 물질이라는 것을 알 수 있다. 마네브 및 파라쿼트 처리된 설치류에 카페인을 투여하면 퇴화된 도파민성 뉴런, 미세글리알 세포 및 질산염 함량이 감소하는 동시에 IL-1β, p38 MAPK, NF-kB, TK(Kachroo et al., 2010; Yadav et al., 2012)의 발현을 정상화시켰다. 또한 카페인의 급성 및 만성 투여는 쥐의 선조체 DA(도파민) 손실(Joghataie 등, 2004)과 운동 기능 장애(Joghataie 등, 2004; Aguiar 등, 2006)에 대한 MPTP(Chen 등, 2001) 및 6-OHDA 치료의 영향을 감소시켰다. 카페인 치료는 6-OHDA 병변(Aguiar et al., 2006) 이후 생쥐의 DA(도파민) 대사물을 부분적으로 회복시키고(Aguiar et al., 2006), PD의 MPTP 모델(Xu et al., 2010)에서 신경보호 효과를 제공함으로써 유익한 효과를 확장한다. 생쥐 실험 모델에서 카페인에 장기간 노출되어도 카페인 내성이 발생하지 않으며(Xu 등, 2002년) 생쥐 모델에서 신경 변성이 시작된 이후에도 카페인 섭취로 신경절제 효과가 여전히 뚜렷하다는 점에 유의해야 한다(Sonsalla 등, 2012년).
설치류 연구의 유전적 및 약리학적 데이터는 카페인이 아데노신 A2A 수용체의 길항작용을 통해 도파민 독성을 감소시키고 질병 진행을 늦춘다는 것을 보여준다. (Morelli et al., 2010; Prediger, 2010; Xiao et al., 2011; Sonsalla et al., 2012). A2A 수용체 길항제들을 이용한 글루탐산염 신경전달 억제는 운동 증상을 완화하고 후기 PD 모델에서 신경치료제를 제공할 수 있다(Popoli et al., 2004; Chen et al., 2007b). 단, 8-(3-클로로스티릴) 카페인과 같은 모노아민 산화효소 B(MAO-B) 억제 특성을 포함하는 메틸크산틴 유도체는 PD 초기에 기능불능 소포 모노아민 전달체 2(VMAT2) 및 DA(도파민) 저장 메커니즘을 통해 산화 스트레스를 유발할 수 있다(Golembiowska 및 Dziubina, 2012). 현재 여러 A2A 수용체 길항제들의 증상 완화와 질병 진행 둔화를 평가하기 위한 연구가 진행 중이다(히키와스테이시 2011년 검토). 카페인은 또한 SH-SY5Y 세포에서 PI3K/Akt 신호 경로 활성화를 통해 세포 보호 효과를 나타냈다(Nakaso 등, 2008). 따라서 이러한 경로를 통해 NO 생성, 신경 염증 및 미세아교세포 활성화를 하향 조절하는 카페인의 능력은 신경보호에 기여할 수 있다(Yadav et al., 2012). 그러나 카페인의 신경보호적 역할이 PD의 위험 감소의 유일한 이유라는 사실은 아직 완전히 규명되지 않았을 뿐만 아니라 연관성이 역 인과관계가 아니라 인과관계인지 여부도 아직 알려져 있지 않은 상태이다. 카페인의 신경 보호 효과는 PD의 증상이 카페인 섭취에 대한 PD 증상의 영향을 반영할 수 있다.
에스트로겐은 카페인의 신경보호 능력에 상당한 영향을 미친다. 역학 연구는 일관되게 여성 파킨슨 환자보다 남성 파킨슨 환자에서 일관되게 더 큰 개선효과가 나타나는 것을 입증하여 왔다. (Ascherio 외, 2001; Costa 외, 2010) 흥미롭게도 호르몬 대체요법을 받지 않는 폐경 후 여성들은 남성과 동일한 신경보호 혜택을 받는다(아체리오 외, 2001). 그러나, 높은 카페인 섭취는 호르몬 요법을 사용하는 여성들에게 있어 PD의 위험 증가와 관련이 있었다 (Ascherio et al., 2003). 보다 더 최근에는, 더 큰 전향적 연구에 따르면 남성 카페인 섭취에 따른 신경 보호 효과와 호르몬 대체 요법으로 인한 여성의 악화된 효과와 일치하고 있다(Palacios et al., 2012a). 동물 모델과 관련하여 MPTP 치료 생쥐에게 에스트로겐과 카페인 공동 투여는 수컷과 암컷의의 신경 보호 효과가 방지된다(Xu 등, 2006). 이러한 연구 결과는 카페인의 유익한 효과는 호르몬 대체 요법을 받지 않는 남성과 폐경 후 여성에게만 국한될 수 있음을 암시한다. 그러나 카페인의 증상 효과와 환자의 내약성을 조사한 공개 연구에서는 성별 차이 없이 PD의 비운동적 측면이 개선된 것으로 나타났다(Altman et al., 2011). 현재 아데노신 A2A 길항제와 카페인은 PD의 대증 치료를 위한 2상 및 3상 임상 시험에 있다.
차(Tea)
여러 역학 연구에서 차 (Camellia sinensis)를 마시는 것이 PD의 위험에 미치는 영향을 다루었다. 중국 PD 환자들을 대상으로 한 사례 대조 연구 (환자군-대조군)는 규칙적인 차를 마시는 것이 PD를 예방하는 것으로 나타났다(Chan et al., 1998). 또 다른 연구는 차를 마시는 양(하루 두 잔)으로 PD의 위험성이 감소했다는 중국 PD 연구를 지지했다. (Checkoway et al., 2002) 이와 유사하게, 대규모의 전향적 연구는 하루에 세 잔 이상의 차를 습관적으로 마신 실험 대상자들에게서 PD의 발병 위험이 감소된 것으로 나타났다 (Hu et al., 2007). 그리고 하루에 세 잔 이상의 차를 마시는 이스라엘 PD 환자들의 대상으로 한 후향적 연구에서 하루 3잔의 차를 마실 경우 환자의 운동증상 발병이 지연되었다고 하였다. (Kandinov et al., 2009). 그러나 이 연구에서는 녹차와 홍차를 구분하지는 않았다
여러 보고에서 따르면 홍차와 녹차가 모두 PD 동물 모델에서 신경보호 효과를 발휘한다는 사실이 밝혀졌다. (Bastianetto et al., 2006; Chaturvedi et al., 2006). 녹차와 홍차에서 추출한 폴리페놀은 뇌의 미토콘드리아 막 분획에서 강력한 항산화-라디칼 제거 (free-radical scavengers, 황산화 활동) 기능을 수행한다(Zhao, 2009). 또한, 차의 주요 성분인 폴리페놀은 질병의 발생을 줄이고 세포 배양 및 동물 모델에서 신경 보호 효과를 제공한다(Nie et al., 2002 ; Pan et al., 2003b ; Guo et al., 2007 ). 홍차에서 추출한 폴리페놀 테아플라빈(TF)은 항산화, 항세포자살(세포가 특정 이유로 스스로 사멸하는 현상을 막아주는 것) 및 항염증 효과를 포함한 다양한 약리학적 특성을 가지고 있다. (Aneja et al.,2004년; Gosslau et al., 2011). 설치류에서 MPTP로 유도된 도파민성 신경퇴화에 대한 TF(테아플라빈) 매개 신경보호는 흑색질 TH, DAT의 발현 증가 및 세포자살 표식의 발현 감소에 의해 입증되었다(Anandhan et al., 2012). 마찬가지로 녹차의 폴리페놀 [(–)- pygalocatechin(에스갈 로카테킨)-3-gallate(갈레이트), EGCG]도 신경보호의 가능성을 보여주지만, 다른 연구는 녹차 음료가 PD의 위험과 무관하다는 것을 보여주었다(Tan 등, 2008). EGCG는 도파민성 중뇌 뇌세포에서 LPS로 활성화된 미세아교세포에서 산화질소와 종양 괴사 인자-α 분비를 억제한다(Li et al., 2004 미세아교세포가 뇌에서 자유 라디칼 및 염증 인자 생성에 중요한 역할을 한다는 점을 감안할 때 EGCG는 생체내 신경보호제로 분류되었다(Li et al., 2004). 또한 EGCG는 MPP 유도 PC12 셀의 SIRT1/PGC-1α 신호 경로를 통해 세포 생존성을 개선하고 MPP 유도 세포내 ROS 형성을 악화시켰다(Ye et al., 2012). EGCG는 PD의 MPTP 생쥐 대상 실험 모델에서 신경세포 사멸을 감소시키고 산화질소 합성 효소(NOS) 발현을 유도해 산화질소(NO) 환원을 통한 신경보호에 대한 추가 증거를 제공했다(Kim 등, 2010). EGCG를 사용한 경구 전처리는 MPTP 처리 생쥐에서 도파민성 뉴런 손실을 방지했다(Levites et al., 2001). 대조적으로, 또 다른 연구는 6-OHDA 병변 이후 생쥐 실험에서 EGCG의 유사한 선량으로 미묘한 증상 완화를 발견했지만 신경 보호가 없음을 발견하였다(Leaver et al.) 이 두 연구의 결과들 간의 차이는 MPTP와 6-OHDA가 신경 독성 효과를 발휘하는 다른 메커니즘을 반영할 수 있다. 또한, 쥐의 경구 EGCG의 생물학적 이용 가능성이 낮다는 것은 유사한 선량이 동물 모델에서 다른 결과를 초래한 이유를 설명할 수 있다. (Kim 등, 2000).
컴퓨터 분자 모델링은 EGCG가 다양한 세포 신경보호/신경 구조 메커니즘을 유발하는 강력한 비경쟁적 억제제라는 것을 보여주었다(Zhu et al., 2008). EGCG의 작용 메커니즘에는 철의 킬레이트화, 산소 및 질소 라디칼 종의 제거, 단백질 키나제 C(PKC) 신호 전달 경로의 활성화 및 생존 유전자 발현(Weinreb et al., 2009), 6-OHDA 독성으로 인한 신호 조절 키나아제(ERK1/2) 활성(Zhao, 2009). 6- OHDA에 의해 유발된 감소된 PKC 및 세포 외 신호 조절 인산화효소(ERK1/2)의 복원이 포함된다. 차 및/또는 EGCG는 신경독에 의한 세포 손상을 방지한다. (Weinreb et al., 2004), MPTP에 의해 유도된 도파민성 신경 변성을 예방하고 DA(도파민) 및 그 대사물의 선조체 수준을 회복시킨다 (Levites et al.,2001년; Choi et al., 2002). 녹차 폴리페놀은 대사 산물인 MPP+의 흡수를 차단하는 DA-transporter (DA 수송체)에 대한 억제 효과를 발휘하여 MPTP 유도 손상으로부터 도파민성 뉴런을 보호할 수도 있다(Pan et al., 2003a).
* 킬레이트란 이온, 분자들이 금속이온과 결합하는 방법을 말하는데, 하나의 중심원자와 2개 이상의 결합된 리건드(ligand)(배위자)사이에 2개 이상의 결합(bond)을 형성한다.
요약하면, 차 소비는 노화 관련 결핍 및 신경 퇴행성 질환을 늦출 수 있는 유망한 생활 방식 선택인 것 같다. 임상 전 연구의 증거를 감안할 때 녹차 폴리페놀은 현재 새로운 PD 환자를 위한 치료제로 테스트되고 있다(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT00461942 ).
알코올
알코올은 PD에서 신경보호 효과를 발휘할 수 있다. 통제된 환경에서 실시된 한 사례 연구는 총 알코올 소비량과 PD 사이의 역 상관관계를 발견했다 (Ragonese et al., 2003). 최근의 한 연구에 따르면 맥주 소비량이 낮거나 중간 정도일 경우 PD 위험성이 낮은 반면, 주류 소비량이 많을 경우 PD 위험성이 증가할 수 있다고 한다(Liu 등, 2013). 이러한 연구 결과와 달리 대부분의 역학 연구는 알코올 소비와 PD 위험 사이의 연관성을 지원하지 않는다(베네데티 외, 2000; 체코웨이 외, 2002; 헤르난 외, 2003; 팔라시오스 외, 2012b). 현재, 알코올 소비와 PD의 위험 사이의 연관성은 잘 알려져 있지 않다.
역학 연구의 상반된 결과에도 불구하고 레스베라트롤(resveratrol)과 퀘르세틴을 포함한 적포도주에서 발견되는 특정 성분은 PD에 대한 신경보호 효과를 이끌어낼 수 있다. MPTP 치료 전에 resveratrol 또는 퀘르세틴을 투여하면 PC12 배양에서 세포 사멸을 감소시키고 Bax 및 Bcl-2의 발현이 조절된다(Bournival et al., 2009, 2012). 레스베라트롤은 PD 동물 모델에서 발생하는 행동, 생화학적 및 조직병리학적 변화를 예방함으로써 신경보호 효과를 이끌어냈다(Bureau et al., 2008; Khan et al., 2010). 레스베라트롤을 함유한 식단은 도파민성 뉴런을 보호하고 MPTP 설치류 모델에서 운동 조절 능력을 약화시킨다(블랑슈트 외, 2008; 루 외, 2008). 많은 연구에서 레스베라트롤의 항산화 작용이 MPP+ 독성으로부터의 신경 보호를 담당한다고 제안한다(Alvira et al., 2007; Okwara et al., 2007).
레스베라트롤은 활성산소를 포착(제거)하고, DA(도파민) 생성 뉴런의 세포자멸사를 방지함으로써 염증을 감소시킨다(블랑슈트 외, 2008; 진 외, 2008; 루 외, 2008). 시험관내 연구에서는 레스베라트롤이 소교세포 활성화 및 후속 염증 유발인자의 억제를 통해 LPS 유도 신경독성으로부터 DA(도파민) 뉴런을 보호하는 것으로 나타났다(Jang et al., 2010). 레스베라트롤 매개 신경보호는 또한 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염(NADPH) 산화효소의 억제와 SIRT1의 활성화에 기인한다(Pallas et al., 2009; Zhang et al., 2010). 그러나 한 연구는 SIRT1 활성화가 MPP+ 세포독성에 대한 resveratrol의 보호 효과에 큰 역할을 하지 않는다고 제안했다(Alvira et al., 2007). 체외 및 동물 연구에서 나온 증거가 유망하지만 역학 연구는 적포도주 소비와 PD 사이의 연관성을 지지 하지 않는다(Palacios et al., 2012b). 향후 식이요법 알코올 섭취의 종류와 양, PD의 위험에 대한 추가 연구는 매우 유익할 것이다.
PD에서 의심스러운 역할을 하는 영양소
지방(FAT)
식이 지방은 PD와 관련하여 일관되지 않은 결과를 보여 왔다. 설치류 대상 연구는 지방 함량이 높은 식단은 SN, 선조체 및 흑질선조체 경로에서 DA(도파민) 고갈증 증가를 보여 파킨슨병의 진행을 악화시킨다는 것을 보여준다. (최 외, 2005b; 모리스 외, 2010; 부스케 외, 2011b) 인간과 관련하여 역학 연구는 총 동물성 지방을 더 많이 섭취하는 개인에게서 PD의 위험성이 더 높다는 것을 발견하였다(Logroscino et al., 1996; Anderson et al., 1999; Johnson et al., 1999; Chen et al., 2003). 반면에 다른 연구에서는 PD와 동물성 지방 사이의 유의미한 관계가 없는 것으로 나타났다(Helenbrand et et heal., 2003; Powers 등, 2003). 더욱이 앞서 보고된 지방과 PD 위험 사이의 긍정적 연관성(Anderson et al., 1999)은 더 큰 연구에서 재현되지 않았다(Powers et al., 2003). 그럼에도 불구하고, 이러한 연구의 상반된 결과는 식단의 지방 유형이 어떤 유형의 지방(포화 또는 불포화)인지 항상 명시되어 있지 않기 때문에 발생할 수 있다. 또한 지방을 섭취하기 위해 같이 섭취하는 동물성 단백질의 양 또한 같이 명시되지 않기 때문일 수도 있다.
동물 연구와 임상 실험에서는 지방 함량이 높은 케톤 생성 식단은 PD에서 증상이 있고 유익한 질병 수정 활동을 제공했다(Gasior 등, 2006). 실제로 소규모 임상실험에서 불포화 지방을 포화지방으로 대체한 고케톤혈증 식이요법을 하는 PD 5명이 '통합 파킨슨병 등급 척도'(Vanitalie et al., 2005)에서 개선된 것으로 나타났다. 또한 케톤증 식이요법을 하는 환자들은 단지 8%의 단백질만을 섭취했다는 것에 유의해야 한다. 저단백질 식단은 레보도파 생체이용률 향상으로 이어진다(Pincus and Barry, 1987). 따라서 등급척도가 개선된 결과는 실험에 참가한 한명의 환자가 항파킨슨 약물을 복용하지 않았기 때문에 다른 4명의 환자에서 합성 도파민이 더 잘 흡수되었기 때문일 수 있다(Vanitalie et al., 2005). 환자 수가 한정되어 있고, 고케톤혈증 다이어트를 고수하기 어려우며, 건강한 사람의 대조군이 부족하기 때문에, 저자들은 플라시보 효과를 배제할 수 없었다. 이 예비 연구의 유망한 결과는 더 많은 수의 환자를 포함하는 케톤증 식단에 대한 또 다른 임상실험이 필요하다는 것을 시사한다.
불포화지방산(PUFA)과 단일불포화지방산(MUFA)의 식이 섭취는 PD의 위험에 영향을 미칠 수 있다(Abbott 등, 2003; De Lau 등, 2005). 다른 질병 모델에서 PUFA의 항염증 및 신경 보호 성질을 가지고 있는 것으로 보고되었으며(블록 외, 1996; 시모풀로스, 1999; 유딤 외, 2000; 킴 외, 2001), MUFA는 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 추정된다(Colette 외, 2003; Moreno, Mitjavila, 2003). 불포화지방산은 뉴런 세포막의 중요한 성분이며 세포막의 지방산 구성은 식단의 영향을 받는다. 다른 질병 모델에서 MUFA와 PUFA의 식이 결핍이 있는(영양이 부족한) 유아와 어린 동물이 뇌 기능이 감소한다는 것이 입증되었다(Fernstrom, 1999; Simopulos, 1999; Youdim et al., 2000; Moreno와 Mitjavila, 2003). 더욱이, PUFA 섭취는 PD 위험 감소와 일관되게 연관되어 있으며, 식이 지방은 PD 위험의 연관성을 살충제 노출의 연관성을 수정하는 하는 것으로 나타났다(Kamel, 2013; Kamel et al., 2013). 특히 PD는 9개 연구로 구성된 메타 분석에서 필수 지방산인 N-3 전구체 α-리놀렌산과 역으로 연관되었다(Kamel et al., 2013). α-리놀렌산의 건강상의 잇점은 산화 스트레스와 염증으로부터 보호하는 잠재적인 역할 때문일 수 있다(Hassan et al., 2010; Robinson and Mazurak, 2013; Jang et al., 2013). 이러한 연구는 PUFA가 높고 포화지방이 낮은 식단은 PD의 위험을 낮추고 우유에 있을 수 있는 것과 같은 신경독의 독성효과로부터 보호할 수 있다는 것을 시사한다.
대안적으로 포화지방은 PUFA 대사에 영향을 미치고 세포막 지질 조성의 불리한 변화를 유도하여 PD의 위험을 변화시킬 수 있다(Peers, 1997). 즉 지방산은 산화 스트레스를 통해 PD의 위험을 증가시킬 수 있다. PUFA는 신경막에 집중되어 있으며 산화 라디칼 형성에 역할을 한다. 지질 과산화는 산화적 손상을 일으키고 막의 지질 구성을 변형시켜 잠재적으로 신경 세포의 죽음을 초래할 수 있다(Faroqui and Horrocks, 1998). 또한 미토콘드리아 막의 역소성 필수 지방산 성분도 인산화 분해를 유발하여 에너지 장애를 일으킬 수 있다(Peers, 1997). 따라서 고농도 PUFA는 지질 과산화 작용을 통해 신경 산화 스트레스에 기여할 수 있다. 또한 PD 환자들은 정상 대조군에 비해 PUFA 과산화 대사물의 농도가 높고 SN의 PUFA 및 글루타티온의 농도가 더 낮아 에너지 부족이 PD의 발병 및 진행을 촉진할 수 있다는 가설을 추가로 뒷받침한다(Chen 등, 2003). 그러나 고농도의 PUFA 과산화 대사물과 저농도의 PUFA는 영양소와 더불어 여러 환경적 요인에서 발생할 수 있다.
일부 환자에서 PD의 발병기전에서 지방의 중요성은 유전 연구에 의해 제안된다. 파킨슨병 관련 인자 파킨을 암호화하는 PARK2 의 돌연변이는 파킨슨병의 초기 발병에서 유전적 형태로 이어진다(Kitada et al., 1998 ). 파킨은 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 분해를 위해 특정 기질을 표적으로 하는 E3 유비퀴틴 리가제 복합체의 일부이다(Shimura et al., 2000 ). 최근에, 파킨은 PARK2 의 돌연변이를 갖는 생쥐 및 환자 세포에서 지방 흡수의 지질 의존적 조절인자인 것으로 나타났다 (Kim et al., 2011 ). 이러한 연구는 지방 흡수 또는 분해의 유전적 돌연변이가 PD와 관련될 수 있음을 시사한다.
지질 및 콜레스테롤 대사도 특발성 PD의 발병기전에 역할을 할 수 있지만 콜레스테롤과 PD 사이의 연관성에 대해서는 많은 논란이 있다(Hu, 2010 ). PD 환자의 세포주에서 낮은 혈장 콜레스테롤 농도(Lamperti, 1991 ) 및 콜레스테롤 생합성 저하가 관찰되어(Musanti et al., 1993 ), 낮은 수준의 콜레스테롤이 PD 발달 및/또는 진행에 역할을 할 수 있음을 시사하고 있다. 대조적으로, 더 높은 농도의 총 혈청 콜레스테롤은 PD의 다소 느린 진행(Huang et al., 2011 )과 관련이 있을 수 있을 뿐만 아니라, PD 환자의 SN 및 창백핵(globus pallidus)의 더 낮은 철 함량과 관련될 수 있다(Du et al., 2012 ).).
창백핵 또는 담창구 (Globus Pallidus) 는 기저핵 (Basal Ganglia) 의 하나이다. 얇은 내수판에 의하여 외절과 내절로 구별된다. 양부분은 구조상 같으며 중등대세포로 만들어진다. 유수섬유가 많고 육안으로는 창백하게 보인다.
흥미롭게도 콜레스테롤 수치 증가 및 PD 감소와의 연관성은 주로 여성에게서 나타났다(De Lau et al., 2006 ). 남성의 콜레스테롤 수치와 PD 사이의 연관성 부족에 대한 한 가지 가능한 설명은 항산화 코엔자임 Q10의 혈장 농도 수준의 성별 차이 때문일 수 있으며(De Lau et al., 2006 ), 이는 여성보다 남성에서 상당히 더 높다(Kaikkonen et al., 1999 ). 이와 관련하여 코엔자임 Q10은 수많은 PD 연구에서 신경 보호 특성을 보여주었다는 점에 유의해야 한다(Shults et al., 2004 ; Cleren et al., 2008). 최근에는 총 HDL 콜레스테롤 비율이 질병 지속기간과 반비례하는 것으로 밝혀져 PD에서 심혈관 대사 보호 효과를 시사한다(Cassani et al., 2013 ). 그러나 이 연구의 결과는 실험에 건강한 대조군이 포함되지 않았기 때문에 주의해서 해석해야 한다.
위에서 인용한 연구는 지방 섭취와 PD 사이의 연관성에 대한 우리의 불완전한 이해를 반영한다. PD에서 지방이 하는 역할은 환자의 식단에서 지방의 종류(De Lau et al., 2005), 환자의 HDL/LDL 비율, 총콜레스테롤 수치 및 유전적 요인과 관련이 있을 가능성이 가장 높다. 이상적으로는 지방 섭취와 PD 사이의 연관성을 명확히 하기 위해 대규모의 사전 무작위화된 통제 연구가 필요하다.
육류
육류는 동물성 지방의 또 다른 공급원이며 육류의 섭취는 PD의 발생과 관련이 있을 수 있지만(Anderson et al., 1999). 그러나 이후 이루어진 연구 결과는 육류와 PD의 연관성은 제한적이다(Gaenslen et al., 2008). 흥미롭게도, 가공육과 소시지의 섭취는 여성에게서 PD 발병 위험과 반비례 관계가 있었다(Saksjarvi et al., 2013). 이러한 결과는 가공육 소비와 관련된 사망률, 심혈관 질환 및 당뇨병의 발생률이 더 높다는 점을 고려하면 놀라운 것이다(Micha et al., 2010; Rohrmann et al., 2013). 붉은색 고기의 경우 붉은색 고기 소비와 PD 사이의 긍정적인 연관성은 제대로 소화되지 않을 때 독소 역할을 할 수 있는 헴(heme)의 함량으로 설명할 수 있다. 헴(heme)는 다른 고기에서도 발견되지만 같은 정도는 아니다. 헴(heme)은 세포 내 철 농도와 하이드록실 라디칼 생성을 증가시켜 철 침착과 미토콘드리아 손상에 기여한다(Schipper, 2000 ). 이러한 맥락에서 식이 영양소의 하나인 철분 섭취는 PD의 위험과 관련이 있을 수 있지만(Powers et al., 2003 ) 이 연관성에 대한 증거는 다른 연구결과와 상충된다(Logroscino et al., 1998 , 2008 ). 일관되지 않은 결과에도 불구하고 철분 섭취가 많을수록 PD의 신경 보호 효과와 관련이 있다(Miyake et al., 2011b). 긍정적인 결과에도 불구하고, 본 연구의 저자는 참가자가 설문지를 작성하기 전 1개월 동안의 식이 섭취에 대한 평가가 일반적인 식단을 적절하게 나타내지 않을 수 있다는 점에 주목했다. (즉 식이섭취 효과가 정확하지 않을 수 있다는 의미를 가지고 있다)
* heme (헴): 혈액의 적혈구 속에 다량으로 들어있는 것을 헤모글로빈이라고 한다. 이 헤모글로빈 안에 들어있 색소로서 2가(二價)의 철이온에 프로필린이 배위(配位)된 아세트산염의 총칭. 헤모글로빈과 미오글로빈의 색소 부분에서 산소의 결합·이탈과 전자의 수수(授受)를 담당한다. 헴은 헤모글로빈, 시토크롬, 그 밖의 효소에 함유되는 비(非)단백질 부분으로서 생체 속에 널리 분포해 있다.
헴은 카탈라아제, 과산화효소, 시토크롬류 등 생체 내의 산화환원 반응을 촉매하는 효소의 활성부분이다.
탄수화물
탄수화물은 DA(도파민) 전구체인 티로신을 혈액-뇌 장벽을 통해 뇌척수액으로 쉽게 통과시켜 뇌의 DA(도파민) 생산을 증가시키는 것으로 제안되었다(Fernstrom et al., 1979; Wurtman et al., 2003). 혈당 지수가 높은 탄수화물은 뇌 도파민(DA)의 인슐린 유도 증가에 의해 PD의 위험을 감소시킨다(무라카미 외, 2010a). 탄수화물과 단백질 혼합물의 균형 잡힌 식단은 PD 환자의 운동 능력을 향상시켰다(Berry et al., 1991). 그러나 탄수화물 소비와 PD에 대한 역학 연구는 결론에 이르지 못하고 있다. 예를 들어, 간호사 건강 연구와 건강 전문가 추적 연구는 탄수화물 소비와 PD 위험의 경우 여성에서 유의미한 직접 연관성이 없고 남성에서 역 연관성이 있다고 보고했다(Chen 등, 2003). 대조적으로, 다른 연구들은 총 탄수화물 소비량과 PD에 대해 긍정적인 연관성을 보여주었다(Helenbrand et al., 1996a; Abbott et al., 2003).
* 전구체(前驅體, 영어: precursor) 또는 전구물질(前驅物質) 또는 선구 물질(先驅物質)은 화학에서 다른 화합물을 생성하는 화학 반응에 참여하는 화합물이다. 예를 들면, 베타카로틴은 비타민 A의 전구체이다.
고 탄수화물 식이는 제2형 당뇨병(T2DM)의 위험 증가와 관련이 있다(Salmeron et al., 1997a,b; Oba et al., 2013). 흥미롭게도, 많은 역학 연구는 제2형 당뇨병(T2DM)이 PD의 위험 증가와 관련이 있다는 것을 보여주고 있지만(Schernhammer et al., 2011; Shu et al., 2011; Sun et al., 2012; Cereda et al., 2013), 제시된 증거는 상충되고 있다(Simon et al., 2007; Palacios et al., 2012). 그럼에도 불구하고 T2DM은 PD에서 더 심각한 운동 증상과 관련이 있다(Kotagal et al., 2013). 두 만성 질환 사이의 연관성에 대한 한 가지 가능한 설명은 공통의 생물학적 경로의 변경이 T2DM 환자들에게 신경퇴행으로 이어질 수 있다는 것이다(산티아고 및 포타슈킨, 2013b). 이와 관련하여, 새로운 연구는 두 질병에 관련된 분자 네트워크와 잠재적 메커니즘을 설명하기 시작하고 있다(산티아고 및 포타슈킨, 2013a; 매튼, 2014; 왕 외, 2014). 탄수화물은 사람들의 식단의 중요한 부분이고 그것의 높은 소비는 T2DM의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 (Salmeron et al., 1997a,b; Oba et al., 2013) PD의 위험과 관련하여 소비되는 식이 탄수화물의 양과 종류에 대한 추가 연구가 매우 유익할 것이다.
비타민 D, C, E
비타민D 결핍은 PD 환자들에게 만연해 있다(Sato 등, 1997년). 그러나 비타민D의 감소가 PD의 원인인지 결과인지는 불분명하다. 비타민 D는 Ca2+ 항상성을 조절하는 역할을 하며(Garcion et al., 2002; Chan et al., 2009) Ca2+가 교란되면 SNpc 도파민성 뉴런 손실이 가속된다(Gleichmann과 Mattson, 2011). 이는 비타민 D의 식이 조절이 PD로부터 개인을 보호하거나 PD 진행을 늦추는 데 효과적일 수 있음을 시사한다. PD의 동물 및 세포 배양 모델에서 비타민 D 보충제가 질병 진행 속도를 늦추는 데 이로운 것으로 밝혀졌다(왕 외, 2001; 스미스 외, 2006; 홀릭, 2007). 그러나 인간 연구에서 비타민 D를 함유한 식품의 높은 소비는 PD의 위험을 증가시켰다(Anderson et al., 1999). 최근에는 비타민 D3 보충제가 PD 환자의 운동 증상을 안정시켜 위약 조절 그룹(스즈키 외, 2013)에 비해 혼과 야의 스케일의 단계 진행을 막았다. 영양 결핍으로 인한 비타민 D의 감소가 PD의 증가를 유발하는지, 또는 자외선과 같은 환경적 요인이 작용하는지 여부는 여전히 알려져 있지 않다. 따라서 비타민 D 보충제와 그 효능이 PD나 PD 진행으로부터 개인을 보호하는 데 연결되기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.
* 혼과 야의 스케일(The Hoehn and Yahr)은 파킨슨병 증상의 정도를 나타내여 사용하는 척도이다. 기능부진의 정도로 1에서 5까지의 척도를 사용한다.
- 1단계: 체간의 한쪽에만 증상이 나타난다.
- 2단계: 체간의 양쪽에 증상이 나타나며 균형의 장애는 없다.
- 3단계: 균형에 장애가 있다. 약한 정도의 진행이 있으며 신체적으로 의존한다.
- 4단계: 중증의 기능부전이 있으나 걷거나 서는 데 보조 없이 아직은 가능하다.
- 5단계: 휠체어에 의존하거나 또는 침상생활을 하며 보조 없이는 활동이 힘들다.
비타민 C나 아스코르브산염은 중추신경계에 고도로 집중되어 있으며, 그 신경보호 능력은 지질의 과산화 수치를 낮추고 카탈라아제 활동을 증가시키는 가능성을 보여준다(산토스 외, 2008). 비타민 C의 더 많은 섭취는 PD의 증가 위험과 관련이 있다(Schelider 등, 1997년). 대조적으로, 사례 통제 연구에서 비타민 C가 풍부한 식단을 섭취하는 개인은 PD 위험의 40%를 감소시켰다(Helenbrand 등, 1996a). 흥미롭게도, 초기 단계의 PD 환자에게 고량의 비타민 C와 E를 투여한 시범 연구에서는 질병 진행의 감소가 관찰되었다(Fahn, 1992). 이러한 진전에도 불구하고, 다른 연구들은 식이 비타민 C 또는 비타민 C 보충제의 섭취와 PD의 위험 사이에 유의미한 연관성을 발견하지 못했다(Jang et al., 2002; Etminan et al., 2005). 전체적으로 비타민 C와 PD 위험의 연관성은 결론에 이르지 못하며, 이 연관성을 명확히 하기 위해 더 많은 연구가 필요하다.
비타민 E 보충은 SNpc의 DA 뉴런에 보호 효과를 제공하고(Roghani and Behzadi, 2001 ), DA 손실을 줄이며(Lan and Jiang, 1997 ), 파라콰트 독성으로부터 보호한다(Storch et al., 2000 ; Osakada et al., 2004 ). ) 설치류를 대상으로 실시한 시험관 내 연구에서 비타민 E로 전처리하면 지질 과산화 수준이 감소하지만(Lan and Jiang, 1997 ), 동물에서 선조체 도파민(DA)의 고갈은 약화되지 않았다 (Kong et al., 1991; Chi et al., 1992). 비타민 E에서 볼 수 있는 잠재적인 이점은 생물학적 막에서 사슬을 끊는 능력과 연결되어 반응하는 산소라디칼을 포획하여 유도 산화 손상을 예방할 수 있다. 그러나 다른 연구에 따르면, 비타민 E는 PC12 세포의 DA(도파민) 유도 독성에 대한 보호 효과가 없으며(Offen 등, 1996), MPTP 처리된 마모셋에서 부분적인 보호 기능만 가지고 있다(Perry 등, 1987). 메타분석에 따르면 비타민 E를 적당히 섭취하거나 많이 섭취한 사람(Etminan 등, 2005년)에서 PD에 대한 보호 효과를 보여주었고, 여성보다 남성에게서 더 유의미한 효과가 관찰되었다(Zang 등, 2002년). 대조적으로, 임상 실험에서는 PD 환자에게서 비타민 E로 인한 신경 보호 효과가 나타나지 않는다(Fernandez-Calle et al., 1992; Lewitt, 1994)
연구자들이 보충제를 통해 개별 영양소의 효과를 조사하기 시작했지만, 이러한 연구 결과는 결론에 이르지 못했다. 항산화제는 조합에서 훨씬 더 효과적이기 때문에 비타민 조합은 유익할 수 있으며, 아마도 시너지 효과를 낼 수 있을 것이다. 따라서 우리는 여러 가지 식물화학물질과 다른 생물역학 물질이 풍부한 다양한 음식을 포함하는 식단을 선택하는 것이 질병 관리 수단을 제공할 수 있다고 제안한다. 어떤 한 식품군도 완전히 없애는 것은 권장되지 않는다. 추가적인 예비 영양 연구가 이 문제를 해결하는 데 도움이 될 것이다.
영양, 게놈, 후성유전체
잘못된 식단은 개인의 건강에 부정적인 영향을 미칠 것이다. 신경 퇴행과 관련하여 영양은 신경 발달, 신경 생성, 뉴런(신경세포) 및 신경망 기능의 여러 측면에 영향을 미친다(Dauncey and Bicknell, 1999). 영양-유전자 상호작용은 기능장애와 질병에서 중요한 역할을 한다(Dauncey, 2012). 단일 염기(뉴클레오티드) 다형성, 돌연변이 및 복제 번호 변종과 같은 유전자의 개별적인 차이는 영양이 유전자 발현에 미치는 영향을 현저하게 변형시킨다(Dauncey, 2013).
사람의 후성유전체는 유전체(게놈)만큼이나 중요하다. 개인의 후성유전체는 그 사람의 게놈과 그들의 환경의 상호작용을 반영한다. 후겅유전자변형에는 DNA 메틸화가 포함되는데, 이는 단백질과 DNA의 상호작용을 변화시켜 유전자가 발현되거나 꺼지는 결과를 초래할 수 있다. 또 다른 형태의 변형은 히스톤 변형인데, 이것은 DNA 포장(DNA packaging )에 변화를 일으킬 수 있다. 히스톤 변형은 또한 DNA 포장을 단백질에 더 접근하기 쉽게 만들거나 덜 접근하게 함으로써 유전자를 켜거나 끄게 할 수 있다. 또한 작은 비암호화 RNA를 통한 유전자 발현의 후성유전적 조절은 환경적으로 조절된다. 유전자 발현의 후성적 규제는 발달과 병리학적 과정에 중요한 역할을 한다(Dauncey et al., 2001; Babenko et al., 2012; Dauncey, 2012; Hackett et al., 2012; Park et et al., 2012; Qureshi and Mehler, 2013). 사람이 먹고 마시는 것은 후성유전자에 영향을 줄 것이다(Dauncey, 1997, 2012; Langie et al., 2012). 현재 개별 영양소가 후성유전자에 어떤 영향을 미치는지에 대한 자세한 사항은 일반적으로 알려지지 않고 있다. 이 영양연구 분야는 아직 걸음마 단계에 있다. 만약 우리가 사람들의 건강을 향상시키고 싶다면, 후성유전학적 변화는 그들이 유전될 수도 있기 때문에 미래 세대에도 영향을 미치기 때문에 이 분야의 연구를 강조하는 것이 중요할 것이다.
결론
현재, 어떤 영양소는 PD에 대한 개인의 위험을 증가시킬 수 있는 반면, 다른 영양소는 신경보호성이 있다는 것을 나타내는 예비 증거가 풍부하다(그림 1, 보충표 1, 2). 영양소가 미토콘드리아 에너지 기능에 영향을 미치고 산화적 인산화의 자유 라디칼 부산물을 개선시키는 중요한 항산화 기능을 제공하기 때문에 이러한 결과는 예상하지 못한 것이 아니다. 나쁜 식단은 산화스트레스를 증가시켜 항산화 방어 시스템을 방해할 수 있다. 이와는 대조적으로, 수많은 야채와 과일(특히 니코틴을 함유한 것)과 적당한 양의 오메가-3 지방산, 차, 카페인, 와인을 포함한 다양한 식품이 풍부한 균형 잡힌 식단은 신경 치료제를 제공할 수 있다.
<그림 1>
PD에서 이러한 영양소의 효능이 유망함에도 불구하고, 이러한 문제를 해결하기 위해 설계된 제한된 대규모 사전 전향적 무작위 대조 연구의 결과로서 확실한 증거에 기반 답변이 부족하다. 실제로, 식이 요인과 PD를 평가하는 일부 역학 연구에는 몇 가지 제한이 있으며, 이는 추가적인 주의를 기울일 가치가 있다. 예를 들어, 식사 패턴이 시간이 지남에 따라 변하지 않는다는 가정은 주요한 한계다. 성장 중 식단에 대한 정보는 매우 도움이 될 것이고 결과를 약화시키거나 강화시킬 수 있다. 또한 PD 환자는 변비, 연하곤란, 우울증, 후각 저하와 같은 비운동성 증상을 초기 단계에서 경험할 수 있으므로 PD에서 관찰한 영양상태 손상의 원인이 될 수 있다(Ponsen et al., 2004; Barichella et al., 2009). 이러한 요인들은 인지되지 않은 상태로 남아 있을 수 있으며 따라서 적절히 보고되지 않을 수 있다. 이러한 중요 요인을 임상 실험 및 역학 연구에 포함시키면 PD에서 영양소의 역할을 평가하는 연구의 신뢰성이 크게 향상될 것이다.